罗格列酮的心血管安全性
葛兰素史克公司首席医学官 Ronald L Krall
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为回应Lancet有关《新英格兰医学杂志》上发表的Steve Nissen和Kathy Wolski 2研究的评论1(5月23日在线发表),我想发表进一步的看法。
据Nissen和Wolski估计,服用罗格列酮后,心肌梗死风险增加43%。
在另一篇相关的评论中,Bruce Psaty和Curt Furberg 3称,如果这一估计确有实据,那么,对罗格列酮的使用和批准就是一种失败。
葛兰素史克公司在2005年和2006年4也进行过类似的荟萃分析,所发现的药物风险与Nissen和Wolski的研究结果相近。然而,由于所报告的事件数量很小,因此这些结果在很大程度上取决于所采用的方法和入选的研究。
举例而言,Nissen和Wolski的荟萃分析中,心肌梗死的实际发生数非常低(0.6%),而罗格列酮与对照组心肌梗死的绝对差异更是不到0.1%。
这些观察资料都支持Nissen和Wolski他们自己所提出的观点:“荟萃分析在可信性方面总是不及为评估某一终点而专门设计的大规模前瞻性试验”。
这种可信的试验现在就有3项,其中2项已经完成,另一项虽然还在进行中,但已经完成了大量的中期分析。
第一项试验是ADOPT研究5(糖尿病转归进展试验),是一项为期4~6年的血糖控制试验。
受试者为4360例新近诊断为2型糖尿病的患者。患者被随机分为罗格列酮、二甲双胍或格列本脲单药治疗组,中位疗程为4.0年。主要研究报告发表后,葛兰素史克公司进一步分析了ADOPT的数据,对所有主要心血管不良事件进行了核查(表1)。
我们的分析在校正了用药暴露情况后,发现该人群中主要心血管不良事件实属罕见,而且在各种治疗中是相当的。
罗格列酮与其他两种常用的口服降糖病药——二甲双胍和格列本脲比较,风险比从0.58~1.52不等,95%可信区间一致。
DREAM试验6(雷米普利与罗格列酮治疗减少糖尿病发病的评估)的数据也得到了相似的心血管事件结果。
简言之,DREAM试验在5269例糖耐量减退或空腹血糖受损的患者中,对罗格列酮(或雷米普利)长期治疗能否降低2型糖尿病的风险进行了评估。该试验采用随机、双盲、2×2析因分析设计,患者被随机分为罗格列酮组或安慰剂组以及雷米普利或安慰剂组。
在最初的报告中,DREAM研究的科研人员未发现罗格列酮组(罗格列酮加安慰剂、罗格列酮加雷米普利组)与安慰剂组(雷米普利加安慰剂、安慰剂加安慰剂组)在心血管事件次要复合终点(心肌梗死、卒中、心血管死亡、确诊的心衰、新发心绞痛和血管再通术)方面有显著差异。
葛兰素史克公司对DREAM封存数据库进行的意向治疗分析显示,罗格列酮组、雷米普利组和安慰剂组出现心血管事件的患者例数相近(表2)。目前,该研究中罗格列酮加雷米普利组事件数增加的原因尚未得到解释。
最有力的证据来自RECORD试验7(评估罗格列酮对糖尿病心脏转归和血糖调节的影响)。
这是一项为期6年的开放的心血管转归试验(前瞻性地界定心血管终点),始于2000年,纳入4458例患者。
最近,RECORD试验的独立安全监测委员会对已揭盲的心血管终点的中期分析报告进行了评审,确认该试验应该继续进行(报告在撰写中)。
其他有关心血管转归的各项试验,例如包含2368例患者的2型糖尿病搭桥血管成形再通研究(BARI 2D)8,包含10251例患者的ACCORD研究(控制糖尿病心血管风险行动),都将进一步揭示罗格列酮的心血管安全性。
这些研究的安全性监测委员会同样已确认,这些研究必须继续进行。
最后,ADOPT、DREAM、RECORD以及其他心血管结局试验的观察结果,也可以从2型糖尿病患者的常规治疗中得到确认。
2006年,葛兰素史克公司进行了一项平衡队列观察研究,对象为某一医疗管理数据库中2000-2004年间开始口服降糖药治疗的33363例患者。
该研究通过心血管事件复合终点(因心肌梗死、冠状动脉再通术或两者兼备而住院)的评估,比较罗格列酮、二甲双胍或磺脲类药物单药、两药联合,以及与胰岛素合用后的差异。
该心血管复合终点,罗格列酮组为1.75次/100患者-年,非罗格列酮治疗组为1.76次/100患者-年(风险比=0.93, 95% CI=0.80~1.10)。
我们相信,上述研究提供了罗格列酮心血管安全性的清晰证据,而各种荟萃分析对心血管发病率的估计值迄今为止是不够有力的。药物使用和批准体制运转正常。我们应当维持现状,而正在进行中的多项试验将提供确凿的答案。
(从珊 译自the Lancet 5月30日在线)
参考文献
1.The Lancet. Rosiglitazone: seeking a balanced perspective. Lancet 2007;
published online May 23. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60787-9.
2. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;
published online May 21. DOI:10.1056/NEJMoa072761.
3. Psaty BM, Furberg CD. Rosiglitazone and cardiovascular risk. N Engl J Med 2007;
published online May 21. DOI:10.1056/NEJMe078099.
4. GlaxoSmithKline. Clinical trials register: rosiglitazone studies. Study no ZM2005/0018/01 and study no HM2006/00497/00 / WEUSRTP866. http://ctr.gsk.co.uk/Summary/rosiglitazone/studylist.asp (accessed May 25, 2007).
5. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al, for the ADOPT Study Group. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med 2006;
355: 2427-43.
6. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators. Effect of rosiglitazone on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet 2006;
368: 1096-105.
7. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes (RECORD): study design and protocol. Diabetologia 2005;
48: 1726-35.
8. Magee MF, Isley WL, for the BARI 2D Trial Investigators. Rationale, design and methods for glycemic control in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Trial. Am J Cardiol 2006;
97 (12A): 20G-30G.
表1 ADOPT中的心血管不良事件风险
罗格列酮 二甲双胍 格列本脲
(n=1456) (n=1454) (n=1441)
MACE
事件数 40 37 30
事件数/100患者-年 0.81 0.75 0.71
风险比(95% CI) .. 1.11(0.71~1.74) 1.19(0.74~1.91)
所有心血管死亡
事件数 5 4 8
事件数/100患者-年 0.10 0.08 0.19
风险比(95% CI) .. 1.30(0.35~4.86) 0.58(0.19~1.78)
心肌梗死严重不良事件
事件数 24 20 14
事件数/100患者-年 0.48 0.41 0.33
风险比(95% CI) .. 1.23(0.68~2.22) 1.52(0.79~2.94)
心肌缺血不良事件
事件数 106 111 82
事件数/100患者-年 2.14 2.26 1.93
风险比(95% CI) .. 0.99(0.76~1.30) 1.18(0.88~1.57)
MACE:心血管主要不良事件[全部心血管死亡、心肌梗死严重不良事件(致死性或非致死性)和卒中严重不良事件(致死性或非致死性)]
表2 DREAM中出现心血管事件的患者数
安慰剂加 罗格列酮加 雷米普利加 罗格列酮加
安慰剂 安慰剂 安慰剂 雷米普利
(n=1321) (n=1325) (n=1313) (n=1310)
任何心血管事件 33(2.5%) 33(2.5%) 24(1.8%) 45(3.4%)
心肌梗死、卒中、 14(1.1%) 15(1.1%) 9(0.7%) 18(1.4%)
心血管死亡
心肌梗死 6(0.5%) 5(0.4%) 3(0.2%) 11(0.8%)
心血管死亡 5(0.4%) 5(0.4%) 5(0.4%) 7(0.5%)
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